新的非肽類內(nèi)皮素拮抗劑：咖啡酸、阿魏酸

內(nèi)皮素21(endothelin21 , ET21)不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。ET21是由 21 個氨基酸組成的體內(nèi)活性多肽 ,除強大而持久的血管收縮作用外 ,對嚙齒類動物和哺乳類動物有多種生物效應(yīng) ,如調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡、激素分泌 ,組織細胞增生和血管通透性等 。ET21 參與多種疾病如高血壓、冠心病、腦卒中、心律失常的病理生理過程 。對內(nèi)皮素拮抗劑的研究與開發(fā) ,為治療內(nèi)皮素相關(guān)性疾病特別是防治缺血性心臟病提供了新的途徑。

中國人民解放軍空軍總醫(yī)院王峰等專家研究中發(fā)現(xiàn)，咖啡酸和阿魏酸對內(nèi)皮素21有很顯著的拮抗作用。專家分別就咖啡酸和阿魏酸對ET21 致小鼠急性死亡的拮抗作用、ET21縮血管效應(yīng)的拮抗作用、ET21縮血管效應(yīng)的拮抗作用進行了深入實驗，結(jié)果驚喜發(fā)現(xiàn)：

ET21 12 nmol·kg ,iv可引起各組小鼠全部死亡 ,但小鼠給予 CFA ,FLA 可依劑量地延長 ET21 引起的小鼠急性死亡時間。同樣劑量下 ,FLA 的拮抗 ET21 致小鼠急性死亡作用較強。

ET21 引起最大動脈收縮后給予CFA ,FLA ,二者均能拮抗 ET21 的縮血管效應(yīng) ,且表現(xiàn)明顯的劑量依賴性。CFA 和 FLA 最大效應(yīng)分別為70195 %±6130 %和 92110 %±0181 %。

ET21 可刺激 RAVSMC 增殖 ,實驗結(jié)果表明 ,CFA , FLA 可顯著性地拮抗 ET 1 引起的RAVSMC增殖 ,且該作用表現(xiàn)為濃度依賴性。

ET21 可與 3T3 成纖維細胞上的內(nèi)皮素受體特異性結(jié)合 ,當(dāng)培養(yǎng)液中含有咖啡酸或阿魏酸時 , ET21 的結(jié)合反應(yīng)被咖啡酸或阿魏酸競爭性拮抗。

研究在整體動物、離體器官、細胞和亞細胞等水平上評價了咖啡酸和阿魏酸對 ET21 生物效應(yīng)的影響 ,證實這兩種桂皮酸類化合物對 ET21 有明顯的拮抗作用。

專家稱，如何利用咖啡酸和阿魏酸對 ET21拮抗作用而研發(fā)新的心腦血管病治療類藥物，尚在進行深入研究之中。